Die Hallmarks of Aging
Die 12 biologischen Ursachen des Alterns – und was wir heute schon messen können
Ein Grundlagenartikel über das Framework, das die Alterungsforschung revolutioniert hat
Auf einen Blick
1. Genomische Instabilität
DNA-Schäden akkumulieren
Messbar (8-OHdG)2. Telomerverkürzung
Chromosomen-Schutzkappen verkürzen sich
Messbar (begrenzte Aussagekraft)3. Epigenetische Veränderungen
Gen-An/Aus-Muster verändern sich
Gut messbar (Epigenetische Uhren)4. Verlust der Proteostase
Protein-Qualitätskontrolle versagt
Nicht messbar5. Gestörte Nährstoffsensorik
Insulin, mTOR, AMPK dysreguliert
Sehr gut messbar (HOMA-IR, CGM)6. Mitochondriale Dysfunktion
Zelluläre Kraftwerke weniger effizient
Neu messbar (NAD+), Aussagekraft unklar7. Zelluläre Seneszenz
Zellen stoppen Teilung, schaden Nachbarn
Indirekt messbar (GDF15, IL-6)8. Stammzellerschöpfung
Regeneration nimmt ab
Kaum messbar9. Veränderte Zellkommunikation
Hormonelle Signale dysreguliert
Indirekt messbar10. Gestörte Autophagie
Zelluläre Müllabfuhr funktioniert schlechter
Nicht messbar11. Inflammaging
Chronische niedriggradige Entzündung
Sehr gut messbar (hsCRP, IL-6)12. Dysbiose
Mikrobiom-Veränderungen
Eingeschränkt messbarWarum altern wir überhaupt?
Die Frage klingt banal – aber eine systematische Antwort hat die Wissenschaft erst in den letzten zwei Jahrzehnten formuliert.
Lange Zeit war Altersforschung ein Sammelsurium aus Einzelbeobachtungen: Hier ein bisschen Telomerverkürzung, dort etwas mitochondriale Dysfunktion, irgendwo noch oxidativer Stress. Aber wie hängt das alles zusammen? Gibt es gemeinsame Mechanismen?
2013 wurde diese Frage in ein kohärentes Framework gegossen: die Hallmarks of Aging – die biologischen Kennzeichen des Alterns.
In diesem Artikel erzählen wir die Geschichte dieser Hallmarks, erklären alle zwölf im Überblick und ordnen ehrlich ein, was davon heute schon klinisch messbar ist – und was (noch) Grundlagenforschung bleibt.
Die Vorgeschichte: Was die Krebsforschung vorgemacht hat
Bevor wir über das Altern sprechen, müssen wir einen Umweg über den Krebs machen.
Im Jahr 2000 – pünktlich zur Jahrtausendwende – publizierten Douglas Hanahan und Robert Weinberg einen Artikel in der Fachzeitschrift Cell, der die Krebsforschung revolutionieren sollte: "The Hallmarks of Cancer".
Ihre Idee war bestechend einfach: Trotz der enormen Vielfalt an Krebsarten gibt es gemeinsame biologische Fähigkeiten, die alle Tumorzellen erwerben müssen, um bösartig zu werden.
Die Metapher, die sie verwendeten: Krebs ist wie die Besteigung des Mount Everest. Es gibt viele verschiedene Routen zum Gipfel – aber alle müssen durch dieselben Höhenzonen führen.
Dieser Artikel wurde zum meistzitierten Paper in der Geschichte von Cell. Warum? Weil er der Forschung endlich ein ordnendes Framework gab.
2011 folgte das Update: "Hallmarks of Cancer: The Next Generation" – der Titel klingt nicht zufällig wie eine Star-Trek-Fortsetzung.
2013: Die Geburtsstunde der Hallmarks of Aging
Ein Forscherteam um den spanischen Biochemiker Carlos López-Otín und den französischen Zellforscher Guido Kroemer beobachtete, was in der Krebsforschung passierte – und fragte sich: Können wir dasselbe für das Altern tun?
Gemeinsam mit Maria Blasco (Telomerforschung), Linda Partridge (Evolutionsbiologie des Alterns) und Manuel Serrano (Seneszenz) publizierten sie 2013 den wegweisenden Artikel "The Hallmarks of Aging" – ebenfalls in Cell.
Die drei Kriterien für einen Hallmark
Sie manifestieren sich mit dem Alter
Das Altern beschleunigt sich, wenn man sie experimentell verstärkt
Das Altern verlangsamt sich, wenn man therapeutisch eingreift
Neun solcher Hallmarks identifizierten sie zunächst.
2023: "An Expanding Universe"
Zehn Jahre später – und nach rund 300.000 wissenschaftlichen Artikeln zum Thema Altern – war es Zeit für ein Update.
2023 erschien "Hallmarks of Aging: An Expanding Universe". Der Titel ist wieder ein augenzwinkernder Verweis auf Science-Fiction-Franchises.
Man könnte fast meinen, die Autoren stehen in freundschaftlicher Konkurrenz mit dem Krebs-Team: Die hatten 2022 gerade "Hallmarks of Cancer: New Dimensions" veröffentlicht – da musste das Aging-Franchise natürlich nachziehen.
Scherz beiseite: Das Update war wissenschaftlich notwendig. Drei neue Hallmarks wurden hinzugefügt:
- Disabled Macroautophagy – die zelluläre Müllabfuhr funktioniert schlechter
- Chronic Inflammation – das sogenannte "Inflammaging"
- Dysbiosis – Veränderungen im Darmmikrobiom
Primäre Hallmarks – Die Schadensquellen
Diese Hallmarks sind primäre Schadensquellen – sie verursachen direkt zelluläre Schäden.
1 Genomic Instability – Genomische Instabilität
Unsere DNA wird ständig angegriffen: UV-Strahlung, reaktive Sauerstoffspezies, Umweltgifte. Obwohl effiziente Reparaturmechanismen existieren, akkumulieren mit der Zeit Schäden und Mutationen.
Klinisch messbar? Ja – über den Marker 8-OHdG im Urin, ein Produkt oxidativer DNA-Schäden.
2 Telomere Attrition – Telomerverkürzung
Telomere sind die Schutzkappen an den Chromosomenenden. Bei jeder Zellteilung werden sie etwas kürzer – bis die Zelle nicht mehr teilen kann.
Klinisch messbar? Ja, über spezialisierte Tests (Flow-FISH, TAT®). Allerdings: Die Aussagekraft für das individuelle Altern ist begrenzt.
3 Epigenetic Alterations – Epigenetische Veränderungen
Nicht nur die DNA-Sequenz zählt, sondern auch welche Gene an- oder abgeschaltet sind. Dieses Muster – die "Epigenetik" – verändert sich mit dem Alter auf charakteristische Weise.
Klinisch messbar? Ja, und zwar schon ziemlich gut! Die epigenetischen Uhren (Horvath, GrimAge, DunedinPACE) sind derzeit die best validierten Biomarker für biologisches Alter.
4 Loss of Proteostasis – Verlust der Proteinhomöostase
Proteine müssen korrekt gefaltet und defekte Proteine recycelt werden. Mit dem Alter wird dieses System ineffizienter – Protein-Aggregate akkumulieren. Denken Sie an Alzheimer, wo sich Amyloid-Plaques ansammeln.
Klinisch messbar? Eigentlich nicht. Bei Proteostase geht es um zelluläre Prozesse – Proteinfaltung, Chaperone, Abbau durch Proteasomen. Das wäre nur über Gewebeproben messbar, nicht über einen Bluttest.
Antagonistische Hallmarks – Schutzmechanismen, die kippen
Diese Hallmarks sind eigentlich Schutzmechanismen, die bei chronischer Überaktivierung selbst zum Problem werden.
5 Deregulated Nutrient Sensing – Gestörte Nährstoffsensorik
Die Signalwege, die Nährstoffverfügbarkeit messen (Insulin, IGF-1, mTOR, AMPK, Sirtuine), geraten aus dem Gleichgewicht. Chronische Überernährung beschleunigt das Altern – daher die positiven Effekte von Kalorienrestriktion in Tiermodellen.
Klinisch messbar? Sehr gut! HOMA-IR, Nüchterninsulin, IGF-1, HbA1c, und natürlich CGM-Daten (kontinuierliche Glukosemessung).
6 Mitochondrial Dysfunction – Mitochondriale Dysfunktion
Die "Kraftwerke der Zelle" werden mit dem Alter weniger effizient. Sie produzieren weniger ATP und mehr reaktive Sauerstoffspezies.
Klinisch messbar? Seit 2024 sind NAD+-Spiegel zumindest messbar (MOLEQLAR, GANZIMMUN). Allerdings: Die klinische Aussagekraft ist noch nicht abschließend geklärt.
7 Cellular Senescence – Zelluläre Seneszenz
Beschädigte Zellen stoppen ihre Teilung dauerhaft – eigentlich ein Schutzmechanismus gegen Krebs. Aber: Seneszente Zellen bleiben im Gewebe, scheiden entzündungsfördernde Faktoren aus (SASP) und beschleunigen so das Altern der Nachbarzellen.
Klinisch messbar? Nur indirekt über SASP-Marker wie GDF15, IL-6, hsCRP. Direkte Seneszenz-Marker (p16INK4a) sind noch Forschung.
Integrative Hallmarks – Die Konsequenzen
Diese Hallmarks manifestieren sich auf Gewebe- und Organebene – sie sind gewissermaßen die Konsequenzen der primären und antagonistischen Hallmarks.
8 Stem Cell Exhaustion – Stammzellerschöpfung
Stammzellen verlieren mit dem Alter ihre regenerative Kapazität. Gewebe können sich schlechter erneuern.
Klinisch messbar? Kaum. CD34+-Zellzählung ist möglich, aber für Aging nicht etabliert.
9 Altered Intercellular Communication – Veränderte Zellkommunikation
Die Kommunikation zwischen Zellen und Organsystemen verschlechtert sich. Hormonelle Signale werden schwächer oder dysreguliert.
Klinisch messbar? Indirekt über Entzündungsmarker (hsCRP, IL-6) und hormonelle Panels.
Die neuen Hallmarks (2023)
10 Disabled Macroautophagy – Gestörte Autophagie
Autophagie ist die "Müllabfuhr" der Zelle – sie baut beschädigte Organellen und Proteinaggregate ab. Dieser Prozess wird mit dem Alter ineffizienter.
Klinisch messbar? Nein. Autophagie-Marker wie LC3 sind nur im Gewebe messbar, nicht im Blut. Interventionen wie Fasten oder Spermidin werden "blind" eingesetzt.
11 Chronic Inflammation – Inflammaging
Mit dem Alter entwickelt sich eine niedriggradige, chronische Entzündung – auch ohne akute Infektion. Dieses "Inflammaging" treibt fast alle altersbedingten Erkrankungen an: Atherosklerose, Diabetes, Neurodegeneration.
Klinisch messbar? Sehr gut! hsCRP, IL-6, TNF-α, GDF15, Omega-3-Index.
12 Dysbiosis – Dysbiose
Das Darmmikrobiom verändert sich mit dem Alter – oft hin zu einem pro-entzündlichen Profil. Die Darmbarriere kann durchlässiger werden ("Leaky Gut").
Klinisch messbar? Eingeschränkt. Mikrobiom-Analysen sind verfügbar, aber die Interpretation ist schwierig. Sinnvoller: Zonulin (Darmpermeabilität), Calprotectin (Darmentzündung).
Von der Zelle zum Menschen: Die ehrliche Einordnung
Jetzt kommt der Teil, den wir unseren Patienten genauso erklären:
Die Hallmarks of Aging sind primär Grundlagen- und Zellforschung. Sie wurden in Zellkulturen, Hefezellen, Würmern, Fliegen und Mäusen erforscht. Die Übertragung auf den Menschen – und vor allem auf klinisch messbare Biomarker – ist nicht trivial.
Was wir gut messen können
- • Epigenetisches Alter (DunedinPACE, GrimAge)
- • Metabolische Gesundheit (HOMA-IR, HbA1c, CGM)
- • Entzündungsstatus (hsCRP, IL-6)
- • DNA-Schäden (8-OHdG)
Was wir approximieren können
- • Seneszenz → über SASP-Marker (GDF15)
- • Dysbiose → über Darmpermeabilität
- • Mitochondrien → NAD+ (Aussagekraft unklar)
Was wir (noch) nicht messen können
- • Autophagie
- • Proteostase
- • Stammzellerschöpfung
- • Direkte Seneszenz-Last
Die wichtigste Einschränkung: Es gibt bisher keine großen Langzeit-Outcome-Studien, die zeigen: "Wenn Sie Hallmark X verbessern, leben Sie Y Jahre länger." Wir arbeiten mit Inferenz, mit Surrogatmarkern, mit biologischer Plausibilität.
Ist das Hallmark-Framework deshalb nutzlos für die klinische Praxis? Nein – im Gegenteil. Es gibt uns eine Struktur, um über Alterungsprozesse nachzudenken. Es zeigt uns, welche Hebel wir haben könnten. Und es definiert, was wir messen sollten, um Veränderungen zu tracken.
Aber wir bleiben ehrlich: Das ist ein zukunftsorientiertes, sich entwickelndes Feld. Wir sind nicht am Ende der Forschung, sondern am Anfang einer Reise.
Was wir daraus machen
Wir haben kein fixes "Hallmark-Panel", das wir jedem empfehlen. Das wäre auch nicht sinnvoll – nicht jeder braucht dieselben Tests. Aber wir finden es spannend, wenn jemand tiefer einsteigen möchte.
Welche Tests adressieren welche Hallmarks?
| Test | Hallmark |
|---|---|
| Epigenetische Uhr (DunedinPACE, GrimAge) | #3 Epigenetik |
| HOMA-IR, HbA1c, CGM | #5 Nutrient Sensing |
| hsCRP, IL-6 | #11 Inflammation |
| NAD+ | #6 Mitochondrien |
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CGM (Continuous Glucose Monitoring) nutzen wir besonders gerne – nicht nur als Diagnostik, sondern als Biofeedback-Tool. Wenn Sie sehen, wie Ihr Blutzucker auf verschiedene Mahlzeiten reagiert, verstehen Sie Nutrient Sensing plötzlich sehr konkret.
Interventionen mit Hallmark-Bezug
Die gute Nachricht: Viele Interventionen beeinflussen mehrere Hallmarks gleichzeitig.
- Bewegung → beeinflusst fast alle Hallmarks positiv
- Ernährung / Fasten → Nutrient Sensing, Autophagie
- Verbesserung der Insulinsensitivität → Nutrient Sensing (einer der wichtigsten Hebel!)
- Schlaf → Inflammation, Proteostase
- Stressreduktion → Telomere, Epigenetik, Inflammation
Die Zukunft: Was kommt noch?
Die Hallmark-Forschung entwickelt sich rasant. Auf dem Copenhagen Aging Meeting 2022 wurden bereits fünf weitere potenzielle Hallmarks diskutiert.
Besonders spannend für die nächsten Jahre:
Senolytika
Medikamente, die seneszente Zellen gezielt eliminieren. Erste klinische Studien laufen.
NAD+-Booster
NMN, NR und deren klinische Validierung. Vielversprechend, aber noch früh.
Epigenetische Reprogrammierung
Können wir die epigenetische Uhr zurückdrehen? Tierexperimente zeigen erste Erfolge.
Bessere Biomarker
Blutbasierte Tests für Autophagie und Seneszenz sind in Entwicklung.
López-Otín und Kroemer werden sicher in einigen Jahren ein weiteres Update veröffentlichen – vielleicht "Hallmarks of Aging: The Final Frontier"? Wir sind gespannt.
Fazit
Die Hallmarks of Aging geben uns zum ersten Mal ein kohärentes Framework, um zu verstehen, warum wir altern – und wo wir ansetzen könnten, um diesen Prozess zu beeinflussen.
Gleichzeitig bleiben wir realistisch: Vieles ist noch Grundlagenforschung. Die Übertragung in klinisch messbare, actionable Biomarker ist work in progress.
Aber genau das macht dieses Feld so spannend – wir sind live dabei, wie Wissenschaftsgeschichte geschrieben wird.
Von ursprünglich neun Hallmarks zu zwölf. Von reiner Zellforschung zu ersten klinischen Tests. Von theoretischem Framework zu konkreten Interventionsansätzen. Das Feld expandiert – wie das Universum im Titel des 2023er-Papers.
Literatur
The Hallmarks of Aging
López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Cell. 2013;153(6):1194-1217.
Link zur Studie (PubMed) →Hallmarks of Aging: An Expanding Universe
López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Cell. 2023;186(2):243-278.
Link zur Studie (PubMed) →Hallmarks of Cancer: The Next Generation
Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011;144(5):646-674.
Link zur Studie (PubMed) →Hallmarks of Cancer: New Dimensions
Hanahan D. Cancer Discovery. 2022;12(1):31-46.
Link zur Studie (PubMed) →The hallmarks of aging as a conceptual framework for health and longevity research
Tartiere AG, Freije JMP, López-Otín C. Front Aging. 2024;5:1334261.
Link zur Studie (PubMed) →Dr. med. Mario Domeyer & Dr. med. Paul Weißenfels
Longevity Office
